细胞外囊泡在免疫反应和免疫中的生物学和功能,开辟免疫治疗新天地

 
点击 68回复 0 原帖 08-25 13:19 IP属地 江苏南京

The biology and function of extracellular vesicles in immune response and immunity


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细胞外囊泡(EVs),如胞外体和外泌体,含有DNA、RNA和蛋白质,并包裹在磷脂双分子层中。EVs为受体细胞的细胞质提供腔内货物,从而影响免疫细胞的功能,部分原因是它们的生物发生也可能与抗原加工和呈递相交叉。来自活化免疫细胞的运动EV可能以邻近独立的方式增加受体细胞上免疫突触的频率,从而在炎症、自身免疫、器官纤维化、癌症和感染中局部和远距离调节全身免疫。天然和工程化的EV显示出影响先天和适应性免疫的能力,并正在进入临床试验。EV可能是最佳功能免疫系统的一个组成部分,具有作为免疫疗法的潜力。考虑到不断发展的证据,EV可能是在第一个细胞产生之前的原始有机单位。


细胞外囊泡的结构、生物发生和异质性

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细胞外囊泡的代表性描述,常用蛋白质作为识别EV的生物标志物(A)。囊内EV的货物包括蛋白质、代谢物和核酸(DNA和RNA),它们可以反映它们的起源(A)。外泌体的生物发生(B),外泌体是通过内陷质膜产生的,随后是细胞内囊泡的二次内陷,产生释放这类EV的多泡体(MVBs)。细胞膜的方向(用红色标记)与分泌的外泌体的方向相同。外泌体的生物发生与抗原加工和细胞内递呈途径交叉,使表面的MHC抗原复合物能够被捕获。外泌体通过质膜的直接出芽而出现,也保持了质膜方向的完整(绿色)。外泌体也可能出现MHC抗原复合物。病毒DNA和RNA可能被捕获到胞外体和外泌体的管腔中。(C) EV分为胞外体和外泌体两类。EV含有DNA、蛋白质和脂质。外泌体通过质膜的出芽产生,并在此过程中将附近的内容物包裹在膜上和管腔中。细胞外物质的内吞作用(右上)引发一系列事件,导致早期分选核内体和晚期分选核内体具有管腔泡结构,从而形成多泡体(MVBs),多泡体与质膜融合,释放出与其起源细胞具有相同膜取向的外泌体。尽管EV异质性的存在目前已得到认可,但由于目前的技术限制,具体细节尚不清楚。



抗原呈递和免疫反应的由不同细胞类型的EV协调

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(A) EV,由不同细胞类型分泌,内源性存在的受体,配体,细胞因子和能够激活或抑制免疫反应的酶,最明显的是在T细胞中。EV被设计成提供特定的表面受体和配体,以及腔内货物,以积极或消极地调节免疫细胞反应。在临床试验中或已完成I期试验的工程EV(右侧)用星号表示。四跨蛋白通常与EV相关,包括内源性和工程化产物,如CD9、CD81和CD63。(B)免疫反应是由不同的信号引起的,这些信号促进或抑制针对特定结果的免疫反应(上图)。EV是免疫反应中独特信号的介质,在定量和定性水平上具有可变的积累。不同的货物,取决于来源细胞和它们的表型状态,反映了EVs的多样性,这可以指导免疫反应的促炎/免疫激活结果(中间)或抗炎/免疫抑制结果(底部)。这种生物学结果很可能是由于异质EV潜在的双峰作用而反映了总额平衡或缺乏总额平衡。(C) EV通过几种可能的途径参与抗原呈递。在直接途径中,异质EV可以通过递呈MHC抗原复合物和共刺激信号直接作用于T细胞。在间接途径中,带有MHC抗原复合物的EV被抗原呈递细胞(APC)占用。在半直接途径中,EV通过与质膜融合或结合来交叉修饰APC,并呈递带有或不带有共刺激配体的MHC抗原复合物。



EV影响组织稳态

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EV的环境影响组织稳态和不同的免疫信号来调节组织损伤、炎症、自身免疫、感染和癌症。EVs可能在其功能上具有组织保护作用或促进疾病,这是一种依赖于环境的方式,并反映了其起源细胞接收到的细胞和分子信号。组织中EV的最终结果可能通过如何在这些不同的活动之间建立平衡来实现。



EV在调节全身免疫反应中的潜在贡献

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最近的证据表明,EV可能是免疫系统的一个未被充分认识的分支,具有快速系统放大免疫信号的能力,不需要细胞接近和细胞之间的直接相互作用。EV可以替代这样的要求,如图所示。由DC、B细胞、CD4+T细胞和CD8+ T细胞释放的EV可以介导相互作用,促进免疫损害靶细胞。这样一个由EV调节的系统被称为EV介导的免疫调节(EMIM)。这可能代表了一种新的免疫反应。这里需要注意的是,EV也可以由EV靶向细胞产生,以影响其他细胞,但在此示意图中未表示。



EV在协调复杂免疫反应中的作用越来越受到重视,越来越多的人认识到它们的货物选择和对受体细胞的影响是动态的,并受到其微环境的影响。EVs在炎症反应、免疫细胞信号传导和免疫中的双峰功能主要通过体外研究或外源性给药EVs来了解。这些观察结果必须通过适当和相关的体内模型进行验证,以确定其在生理和病理方面的限速功能。关于免疫反应中使用的EV剂量的棘手问题进一步使许多研究的生理意义复杂化,特别是考虑到我们目前的分离方法所施加的局限性。尽管如此,EV在调节先天和适应性免疫反应方面的影响一直被观察到,从而支持其作为免疫系统调节剂的功能。在未来的研究中,应考虑在体内产生具有自然和生理浓度免疫调节活性的EV的相关遗传模型。


EV可能是组织损伤的“第一响应者”,并可能作为免疫反应的传感器、煽动者和控制者。它们的动态进化的内容知识使EV成为人体特殊的免疫调节成分,具有改善免疫反应方向的能力,无论是增强还是抑制免疫反应。随着单个囊泡分辨率的优化分离技术的应用,EV对免疫系统细胞更精确的影响将得到重视。


尽管与天然EV的研究相关的挑战,工程EV的治疗潜力仍然具有吸引力,因为它们能够抑制或刺激免疫反应。EV的临床研究涉及临床产品的可扩展性和稳定性,合适的原始细胞的选择以及工程变化对安全性的影响。然而,EV很可能成为调节免疫反应和免疫的关键角色,在健康和疾病中具有治疗潜力。


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